İmmunoterapi

Vücudun kanser gibi hastalıklarla savaşmasına destek olmak için bağışıklık sistemini harekete geçirmek ya da etkisini azaltmak için uygulanan tedaviye immünoterapi ismi verilmektedir. Bağışıklık sisteminin sadece belirli hücrelerini hedef alan immünoterapi türleri de mevcuttur. Diğer türler ise vücut için genel bir etki bırakır. Bazı immünoterapi türleri aşağıda listelenmiştir.

• Sitokinler
• Aşılar
• Basil Calmette-Guerin (BCG)
• Bazı monoklonal antikorlar

İmmünoterapiler yalnızca kanser hastalığı tedavisinde kullanılmaz. Ancak son yıllarda kanserde kullanımı ve önemi oldukça artmıştır. Bağışıklık sistemi yani immün sistem normal hücreleri ve zararlı hücreleri ayırmak için büyük bir gayrette bulunur. Bu işlemin gerçekleşmesi için hücresel seviyede kontrol mekanizmaları bulunur. Savunma sistemini devreye almak için kontrol noktalarını etkileyen moleküllerin duruma göre aktif ya da pasif olması gerekir. 2011 senesinden sonra kanserin tedavisinde büyük bir buluş olan savunmayı etkinleştiren ilaçlara immün kontrol noktası düzenleyicileri ismi verilmiştir.

Kansere karşı aksiyon alan immünoterapinin yan etkileri bağışıklık sisteminin vücudumuzun normal hücrelerine de hasar vermesi ile meydana gelir. Kombine olarak uygulanan immünopterapilerde monoterapi olarak isimlendirilen tek ajan immünoterapilere göre daha fazla ve sık olarak yan etkiler ortaya çıkar. Çoğu tedavide görüldüğü gibi immünoterapide de yan etkiler neredeyse her organ sistemini etkileyebilmektedir. Çoğunlukla bağırsaklar, hormonal sistem, cilt, akciğerleri etkiler. Daha nadir ise kardiyovasküler sistemi, böbreği, sinir sistemini ve gözü etkilemektedir. Tedavi sırasında genelde hafif yan etkiler belirir ancak kemoterapiden farklı olarak görülen yan etkilerin süresi uzayabilir ve aylar sürebilir. İmmünoterapinin yan etkileri arasında ishal, ağız içi yaralar, cilt alerjileri, yorgunluk, ateş, halsizlik, kusma, bulantı gibi belirtiler yer almaktadır.

Kanser İmmünoterapisi

Bu terim denilince akla ilk gelen şey immün kontrol noktası düzenleyicileridir. Bu ilaçlar PD-1, PD-L1 ve CTLA4 ismi verilen hücre yüzeyindeki moleküllerinin işlevini engelleyerek bağışıklık sisteminin hücrelerinin aktif hale getirir. Kanser immünoterapisi ile ilgili başlıklar yazının devamında yer almaktadır. Buradaki amaç ise bağışıklık sistemini kanserli hücrelerle savaşması için tetiklemek ve güçlü bir konuma getirmektir. İmmün sistemi vücudumuz için çok önemli olmakla berber yanlış yönlendirmeler büyük sorunlara yol açabilir. Kontrolsüz ve aşırıya kaçan bir performans gösterdiğinde vücudumuzun çeşitli noktalarında hasarlara yol açabilmektedir. Yetersiz bir çalışmada ise enfeksiyonlar ilk sırada yer almak üzere kanser gibi çeşitli hastalıklar meydana gelebilir.

Kanser İmmünoterapisi Çeşitleri

Hastalığa özgü olmayan immün aktivatörler

Coley toksininden esinlenilmiş ve kanserin tüm türlerine karşı bağışıklık yanıtı aranmıştır. Bunun sonucunda ise hasta bireylere hastalığa özgü olmayan (non-spesifik) yanıt elde edilmiştir. Bu immünoterapiler günümüzde de kullanılmaktadır.

BCG aşısı

Vereme sebep olan bakterinin zayıf halı olan Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ilk modern immünoterapi ilacı olarak karşımıza çıkar. BCG kanserde denenmeye başlandı ve tedavide büyük yarar sağladığı görülmüştür.

Sitokinler

Bağışıklık sistemi hücrelerinin kendi aralarında iletişim kurmalarını sağlayan moleküller olan sitokinler non-spesifik immünoterapi ilacı olarak karşımıza çıkmaktadır. Sitokinlerden biri olan IL-2 böbrek kanseri ve kötü huylu melanom gibi kanserlerde kullanılmaktadır.

Adjuvanlar

Non-spesifik immün tetikleyici grubunda yer alan adjuvanlar daha etkili bir savunma yanıtı üretmek için genel olarak aşılarla beraber kullanılır.

Antikor immünoterapiler

İlk grup belli bir antijeni hedef almadığı için genel bir uyarı oluşturuyorlardı. Bu kategorideki immünoterapiler ise belirli bir antijeni hedef alırlar ve spesifik immünoterapiler olarak isimlendirilirler. İki gruba ayrılırlar. Monoklonal antikorlar kanserli hücrelere bağlanarak savunma sistemi tarafından tanınarak yok edilmesine olanak sağlarlar. Bispesifik antikorlar ise iki farklı monoklonal antikorun birbirine tutunarak oluşturduğu proteinlerdir.

Kanser aşıları

Kanser aşıları iki kategori altında incelenmektedir. Bunlar profilaktik olan koruyucu aşılar ve terapötik olan tedavi edici aşılardır. Tedavi için geliştirilen terapötik kanser aşıları, kanserli hücreye karşı kuvvetli bir savunma oluşturur. Genetik yollarla manipülasyona uğramış virüslerle kanserli hücreyi yok etmeyi amaçlar. Koruyucu yani profilaktik aşılar ise onkovirüs ismi verilen kanser yapan virüslere karşı bağışıklık geliştirir.

İmmün kontrol noktası blokajı (checkpoint blokaj)

Kanser hastalığına sahip bireylerde zayıflayan immün sistemi aksiyona geçirebilecek yeni mekanizmalar keşfedildi. Bunlar arasında başta CTLA-4 isimli fren mekanizması yer almaktadır. CTLA-4’ün engellenmesiyle beraber malign melanoma sahip hasta bireyin immün sisteminin tümörü küçülttüğü tespit edildi.

İmmün sistem üzerinde büyük etkisi olan PD-1 ve PD-L1 isimli moleküllerin keşfinden sonra bunlara karşı ilaçlar üretildi. İmmün hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir reseptör olan PD-1 hücre ölüm proteini olarak adlandırılır. PD-L1 ise kanser hücresinden salınır ve ligandlara bağlanarak savunma sisteminin fren mekanizmasını başlatır. Nivolumab ve pembrolizumab bu yapılara bağlanarak fren mekanizmasını engeller. Serbest kalan savunma sistemi hücreleri de kanserli hücreleri tanımak ve onları öldürmek için harekete geçer.

Hücresel tedaviler

Bu kategori altında tümörü infiltre eden modifiye lenfositler ve CAR T hücreleri yer almaktadır. Hücresel tedavilerde de diğerlerinde olduğu gibi bağışıklık sisteminin aktif hale geçmesi amaçlanır.

Fotoimmünoterapiler

Fotoimmünoterapi, infrared yani kızılötesi ışık ile yalnızca kanserli hücreyi hızlı ve normal hücrelere minimal zararda bulunarak ya da hiç zarar vermeden öldürmeyi amaçlayan bir tedavidir. Bu tedavide bilim insanları kansere ait reseptörleri tanıyan monoklonal antikorlara tutunan ve belirli bir dalga boyunda ışığı emen yani absorbe eden moleküller oluşturmuşlardır. Buradaki moleküllerin özelliği ise kanserli hücrenin yüzeyinde yer alan hedef reseptöre tutunduğunda uç bölümde yer alan ışık absorbe olarak molekülün aktif duruma geçmesini sağlamasıdır.

Hipertermi

Naturel bağışıklığın bir cevabı olan vücudun ateşinin çıkması için hipertermi metotları, özel olarak tüm vücut hipertermi yöntemi uygulanmaktadır. Bu metotta deriye herhangi bir zararı olmayan ve derinlik etkili su filtreli kızılötesi A ışını saçan lambalar direkt olarak gövdeye ve karın bölgesine yönlendirilir. Bu çalışmanın amaçlarından biri de diğerleri gibi immün sistemi devreye sokmak içindir. Genel olarak 39-40 derece aralığı dikkate alınmaktadır. Tedavi, vücudun tepkisine ve amaçlanan ısıya ulaşımına göre değişiklik göstermektedir. Son dönemde yapılan çalışmalarda hiperterminin kanser hücrelerinin yüzeyinde kontrol noktaları olan PD-L1 ve PD-1’in ifadelerini arttırdığı bildirilmiştir. Bunun anlamı uygulanacak immünoterapilerin etkinliğinin artması olacaktır.

Radyoterapi

Bölgesel bir tedavi olan radyoterapi, hedeflendiği alandaki hücrelerde DNA hasarı bırakır ve etkisini hedefn alanda göstermesi beklenir. Abskopal etki olarak tanımlanan kavramda radyoterapi hedef alan dışındaki yerlerde de etken olabilir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamakla beraber immünolojik mekanizmalarla vuku bulabileceğine inanılmaktadır. Dozu etkin olarak verildiğinde radyoterapi tümör aşısı gibi hareket edebilmekte ya da immünolojik hücre hasarlarına keza ölümlerine neden olabilmektedir. Bu etkinin tanımlandığı ilk kanser çeşitleri; lenfoma, lösemi, meme, nöroblastoma, melanoma ve renal hücreli karsinomdur. Radyoterapinin uygun dozu ve teknikleri halen araştırma konusudur.

Kombinasyon Tedavileri

Kanserli hücrelerin temel özelliği çok hızlı yayılmak ve çoğalmaktadır. Bu noktada immünoterapinin tümörü değil de bağışıklık sistemini hedef edinmesinin bazı avantajları bulunmaktadır. Tümörün çok hızlı bir şekilde mutasyona uğraması ve kemoterapi gibi tedavilere direnç geliştirmesi sadece birkaç örnektir. İmmünoterapide kombinasyon tedavileri daha kararlı, uzun vadeli ve potansiyel olarak tam iyileşme sağlayabilecek sonuçlar vaat etmektedir. Bu noktada tek olarak kullanıldığı zaman halen birçok hastalıkta beklenen seviyede değildir. Tam da burada yukarıda bahsetmiş olduğumuz kombinasyon immünoterapileri devreye girmekte ve bireylere umut olmaktadır.

Sonuca gelecek olursak kanser immünoterapisi gün geçtikçe gelişen bir tedavi yöntemi olarak tanımlanabilir. Bunun dışında immünoterapilere de direnç gelişebildiği ve bu tedavi yönteminin her kanser tipinde belli bir fayda sağlayamayabildiği unutulmamalıdır. Günümüzde kişiye özgü tedavinin oldukça önemli bir faktör olduğu unutulmamalı ve immünoterapinin de kişiden kişiye faydasının farklı olacağı göz önüne alınmalıdır.

Mikrobiyota ve Kanser İmmünoterapisi

Gastrointestinal mukoza tabakasını kolonize eden yani kümelenen ve çoğalan kommensal (iki canlının ortak yaşamında birinin pozitif durumda diğerinin nötr olduğu hal) bakteriler, metabolizma, hücresel proliferasyon (hızla çoğalma), bağışıklık ve inflamasyon da yer almak üzere konakçının fizyolojik fonksiyonlarını büyük ölçüde etkilemektedir.

Oluşan bu etkiler bakterilerin küçük metabolitler ve moleküller  meydana getirmesini sağlar. Bununla beraber bağırsak bariyerinde bağışıklık hücresi ve konakçı arasındaki iletişimi koordine eder.

İmmünoterapilerin ve güncel kanser tedavilerinin birçoğu, anti-tümör bağışıklık tepkilerinin uyarılması mekanizmasıyla çalışmaktadır. Fakat bağırsak mikrobiyotasının savunma sistemi yoluyla hastanın cevaplarını etkileyip etkilemeyeceği halen bir araştırma konusudur.

Yapılan ve devam eden çalışmalarla mikrobiyotanın kanser dahil olmak üzere birçok hastalığın meydana gelmesi ve tedavi sürecinde büyük öneme sahip olduğu düşünülüyor. Çalışmalarda bağırsak mikrobiyotasının kuvvetli bir tedavi aracı olduğu saptanmıştır. Mikrobiyotanın karsinogenezdeki (normal bir hücrenin tümör hücresine dönerek çoğalması) görevinin daha iyi kavranmasıyla beraber kanserde tanı, tarama ve tedavisindeki önemi büyük miktarda artacaktır.

Konu ile ilgili daha detaylı bilgilere ulaşmak için iletişim sayfasını kullanabilirsiniz.